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Science, R&D

« Nous explorons les gènes qui agissent sur le vieillissement, » Hugo Aguilaniu, CNRS

Rencontre avec Hugo Aguilaniu, chercheur au CNRS, directeur du Laboratoire de biologie moléculaire de la cellule de l’École normale supérieure de Lyon, qui étudie les mécanismes génétiques du vieillissement cellulaire des organismes. Les travaux de l’équipe du Dr. Aguilaniu sont suivis de près par l’industrie cosmétique, notamment dans le cadre du Centre européen de dermocosmétologie (CED) à Lyon, où il a eu l’occasion de présenter ses travaux.

Hugo Aguilaniu, chercheur au CNRS

Hugo Aguilaniu, chercheur au CNRS

Premium Beauty News - Vos recherches vous ont conduit récemment à des découvertes intéressantes sur le vieillissement des organismes. Qu’en est-il ?

Hugo Aguilaniu [1] - Avec mon équipe, nous explorons les gènes qui agissent sur le vieillissement en l’augmentant ou le diminuant mais aussi sur ceux qui améliorent sa qualité. Nous travaillons sur le ver nématode, organisme modèle pour nous généticiens car capable de s’autoféconder et de se reproduire très rapidement. Son espérance de vie est courte, de 2 à 3 semaines, il a un génome à 40% équivalent à celui des humains.

Notre quotidien consiste à chercher, comprendre, agir sur les gènes qui ont le pouvoir de réguler la longévité. C’est un travail difficile car nous sommes devant beaucoup d’informations. Il y a entre 16 000 et 20 000 gènes chez le nématode et une cinquantaine ont été caractérisés comme ayant le pouvoir de réguler la longévité. Ce sont ceux là que nous étudions. Pour augmenter la longévité, il faut que toutes les cellules fonctionnent mieux et pour cela, nous cherchons des gènes « chefs d’orchestre », capables d’induire l’expression de beaucoup d’autres gènes. Une des clefs de la réussite est un mélange d’intuition et de raisonnement.

En 2011, nous avons publié [2] des résultats sur un des gènes de la longévité le NHR-80. Nous avons mis en avant que ce gène surexprimé entraîne une espérance de vie 2,5 fois supérieure à celles des nématodes normaux. Par ailleurs, des animaux vieux porteurs d’une version active de ce gène muté apparaissent rajeunis. Des relations avec le métabolisme des lipides ont été faites puisque le gène NHR-80 préside à une cascade de réactions conduisant à la modification de l’expression de plusieurs gènes dont le fat-6 qui code une enzyme transformant l’acide stéarique en acide oléique. Nous continuons nos investigations sur ce sujet et cherchons à comprendre comment cette longévité a lieu.

Par ailleurs, en 2010, nous avons publié des travaux sur le rajeunissement dans le journal Aging Cell  [3]. Nous avons montré qu’au moment de la fécondation la quantité de protéines endommagées et présentes dans l’ovocyte diminue brusquement. Nous avons mis cela en relation avec le protéasome, (complexe enzymatique responsable de la dégradation ciblée des protéines). C’est un processus de rajeunissement qui évite la transmission à la descendance de composants vieillis en provenance des cellules sexuelles.

Nous étudions principalement l’impact de la reproduction sur la longévité tout comme l’incidence de la restriction calorique sur le vieillissement. Comment agissent-ils sur la longévité ? quels gènes sont impliqués ? peut-on les manipuler sans réduire l’apport calorique par exemple, comment trouver les moyens de mimer les bénéfices sans avoir les inconvénients ?

Aux côtés de ces axes de travail, nous nous penchons aussi sur le rôle des modifications épigénétiques sur le vieillissement. Quel est l’impact des changements dans la structure du génome ? On ne touche plus aux gènes mais à la façon dont l’ADN se replie dans la cellule. Ce sont des sujets de recherche fondamentale mais dont les applications potentielles sont nombreuses.

Premium Beauty News - Vos travaux qui sont conduits sur des vers nématodes peuvent-ils avoir des impacts directs au sein de l’industrie et notamment de la cosmétique qui recherche depuis toujours l’éternelle jeunesse ?

Hugo Aguilaniu - Tous les gènes sur lesquels nous portons notre intérêt chez le ver nématode ont des cousins directs chez l’homme. Un gène est une séquence de quelques milliers de paires de base et ceux que nous étudions ont jusqu’à 90 à 99% d’homologie avec l’homme.

Nos découvertes sont suivies par l’industrie cosmétique qui pourrait utiliser dans ses produits des activateurs des gènes de la longévité. Nous avons d’ailleurs des contacts privés avec des acteurs de ce domaine. Il est assez aisé de trouver des molécules qui miment la mutation que l’on a trouvée, et de faire des tests de mesure sur cellules humaines telles que les kératinocytes.

Pour le domaine pharmaceutique, les passerelles sont plus étroites, le chemin est plus long car nous sommes très loin du médicament et nous ne savons pas encore faire de la transgénèse chez l’homme. Nos découvertes sont considérées par les industries pharmaceutiques comme des pipelines, des grandes voies de recherche. Néanmoins, les gènes que l’on a trouvés chez le nématode ont aussi été trouvés chez la souris et la drosophile.

Une des solutions est non pas d’avoir un médicament qui agirait sur la longévité mais sur la qualité du vieillissement. C’est un axe majeur pour les années futures en sachant que depuis 45 ans la durée de vie augmente de 3 mois chaque année. La question du vieillissement est d’ailleurs au-delà de la problématique scientifique, une grande question sociétale.

Premium Beauty News - D’autres équipes travaillent sur la longévité, un sujet dont l’enjeu nous l’avons bien compris est important. Y-a-t-il des collaborations possibles ?

Hugo Aguilaniu - Nous suivons bien évidemment ce qui se fait dans ce domaine. Nous sommes, en France, deux ou trois équipes à travailler sur la génétique du vieillissement, nous avons des contacts aux USA, Angleterre, Allemagne. Nous étudions un livre qui chaque jour se remplit un peu plus et nous contribuons tous à y ajouter des pages. Nous pouvons nous inspirer des mécanismes découverts par nos confrères même si les organismes étudiés sont très différents. Il y a des activités complémentaires entre laboratoires. Une grande quantité d’articles est publiée chaque jour. Au sein de notre laboratoire, nous faisons en moyenne une publication par an et actuellement nous en avons cinq en cours d’étude.

Propos recueillis par Régine Frick

Notes

[1] Hugo Aguilaniu est un chercheur généticien. Il a réalisé une thèse sur le vieillissement de la levure de bière dans l’équipe de Thomas Nyström à Goteborg en Suède puis un post doc au Salk Institute à La Jolla aux USA dans le groupe d’Andrew Dillin. Il a rejoint l’ENS de Lyon en 2008 où il dirige le Laboratoire de biologie moléculaire de la cellule. Son équipe rassemble 10 chercheurs.

[2] Fatty acid desaturation links germ cell loss to longevity through NHR-80/HNF4 in C.elegans, Goudeau J, Bellemin S, Toselli-Mollereau E, Shamalnasab M, Chen Y, Aguilaniu H in PloS Biol 2011, Mar, 9(3)

[3] Carbolylated Proteins are eliminated during reproduction in C. Elegans , Jérôme Goudeau and Hugo Aguilaniu, Aging Cell, volume 9, issue 6, pages 991-1003, december 2010

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